编译：肿瘤信息
资料来源：肿瘤信息
对细胞游离DNA(cfDNA)的连续基因谱分析，早期发现疾病有很大的应用前景。然而，作为一种新的液体活检手段，如何在临床上利用cfDNA还不清楚。目前认为，通过cfDNA监测可以早期发现RAS信号通路异常，预测转移性结直肠癌中EGFR单药的耐药情况。最近发表在AACR的官方出版物《3354Cancer Discovery》上的前瞻性研究，对与患者cfDNA一致的组织活检进行了持续的基因分析，并结合相关肿瘤影像和数学建模，探索了RAS“野生型”患者的耐药机制。结果显示，在组织活检中被诊断为RAS“野生型”的患者中，大部分在治疗开始前的cfDNA检查中发现RAS途径异常，没有受益于EGFR治疗。研究人员还证实，原发性或获得性耐药是由肿瘤的多克隆异质性引起的。这可以通过对组织和血浆的持续基因检查来观察。
这是一个前瞻性II期临床实验(PROSPECT-C)，用于对与cfDNA一致的组织活检进行基因组分析，并结合该肿瘤影像和数学建模治疗RAS野生型患者。
该研究共将47名患者组成一个小组。患者在治疗前(标准，BL)和治疗后(疾病进行时)以及可能的话，在疾病部分缓解(PR)时获得组织标本。血液标本每4周收集一次，直到疾病进展(PD)。参与该研究的前22名患者在cohort 1中通过了这些患者的cfDNAs进行ddPCR检查，其中2例肿瘤长期缓解的患者也同时使用了NGS检查(LONIO CFDNA Expanded KIT诊断，包括77个肿瘤相关基因)。此后，进入组的23名患者全部使用NGS方法进行了检查(罗氏诊断Avenio cfDNA expanded kit)。研究显示，虽然大部分(约50%)根据组织样本被诊断为RAS野生型，但治疗前在cfDNA中发现RAS通路扭曲的患者，因此无法享受EGFR抑制剂治疗的好处。
通过比较匹配的组织和液体活检，证明cfDNA捕捉到了整个进化疾病的动态。但是，我们注意稀疏cfDNA采样。例如，样品等离子体每2 ~ 3个月或更少的频率，不能提供足够的预测力来预测治疗阻力。由于个别患者中固有的患者间理性恶性进化。每个人频繁的纵向cfDNA样本患者收集(每4周或更频繁)是唯一适合癌症进化的数学建模动力学。结合序列突变频率数据，通过肿瘤负荷(CEA)和进化建模，可以测定各患者的抵抗动态，预测预期的进展时间。这意味着液体临床转换的基本阶段用于患者护理的活组织检查。这是因为需要克服的患者和患者特异性预测中可以制造出明显的理性。
研究证实，西托昔单抗治疗的原发性或获得性耐药通常具有多克隆性，这些动态变化可以在组织和血浆中被观察到。
如下图所示，一名患者在影像学进行前两个月在cfDNA观察MET增幅(图E)。另外，NGS对不同时间点的标本(存档、BL、PR、PD)进行分析，包括原发手术肿块的两个不同领域，发现NRASG12C突变的出现，表明可能存在Sitakitin耐药的多克隆体(图F左)。有趣的是，该患者在PD上通过组织活检，MET和NRAS的出现与其他亚克隆的消失一起发生，这是肿瘤进化瓶颈，与适者生存、耐药治疗和克隆的出现相一致(图F右)。
此外，进化建模结合频繁的连续cfDNA取样可以预测个体患者至治疗失败时间。通过比较匹配的组织和液体活检，该研究证明了cfDNA可以很好的捕获肿瘤发展和疾病变化的动态。但是，稀疏的cfDNA采样，如每2-3个月甚至更少的频率，无法提供足够的效能来预测个体患者的治疗耐药，这是因为个体间固有变异导致的。而密集收集患者cfDNA样品（每4周或甚至更频繁），结合序列突变频率的数据、肿瘤负荷（CEA）和进化建模使得我们监测患者耐药的动态变化，甚至预测患者的进展时间成为可能。这也是液体活检转化临床的基础。
该研究结果表明，将经常采样的液体活检与肿瘤生长的数学模型相结合，将定量预测肿瘤进展的新模型个性化，为适应性个性化治疗提供新的机会。
该研究的意义在于：在结直肠癌中，cfDNA液体活检技术捕获了抗EGFR单抗治疗耐药的异质性信息，结合肿瘤演变的数学模型可以量化肿瘤进展的进程。因此，密集的cfDNA连续动态监测可以预测至治疗失败的时间，并为临床干预提供了治疗时间窗，从而推动精准医学应用，从而在健康及经济上使患者获益。
版权公告
著作权归肿瘤信息所有。欢迎分享个人传达。其他所有媒体、网站需要转载或引用本网络著作权所有内容时，必须获得许可，并在显眼的位置标记“传承：杨义焕-肿瘤医生APP”。
